家族性黃疸：Gilbert綜合征

徐州市傳染病醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 劉紹龍
 

　　概述

　　 Gilbert綜合征又稱為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸，屬一種較常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，1901年Gilbert首先報(bào)告。Gilbert綜合征臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長期間歇性輕度黃疸，多無明顯癥狀。Gilbert綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率大約為5%左右。男性多見，男女發(fā)病比例1.5 :1到7 :1。以青年期（15～20歲）發(fā)病最多見，可因緊張、勞累、飲酒、感染、受涼、腹瀉、便秘、饑餓、或合并其他疾病而加重或誘發(fā)。一般情況良好，多無明顯癥狀，黃疸加重可有乏力、消化不良、肝區(qū)不適等癥狀。皮膚和鞏膜輕中度黃染是唯一的體征。大多數(shù)病例的黃疸輕微，血清總膽紅素在22.1～51.3μmol/L，少數(shù)至85～102μmol/L或更高，主要為血中非結(jié)合膽紅素升高，血清膽酸正常，其他肝功能試驗(yàn)正常（如ALT、AST和γ-GT）。無溶血證據(jù)。 
 

　　病因

　　由于遺傳性或獲得性的肝細(xì)胞器微粒體中膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力不足，影響非結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)結(jié)合反應(yīng)的正常進(jìn)行，致使肝細(xì)胞對膽紅素的攝取也受到障礙，而造成肝細(xì)胞對非結(jié)合型膽紅素的攝取和結(jié)合功能的雙缺陷。

 

　　發(fā)病機(jī)制

　?、糯x障礙機(jī)制 代謝障礙發(fā)生機(jī)制主要包括非結(jié)合膽紅素向肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，由非結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素的障礙以及紅細(xì)胞壽命縮短所致的輕度溶血。 試驗(yàn)證明，患者的非結(jié)合膽紅素自血中向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)能力僅相當(dāng)于正常人的1/3左右?；颊吒渭?xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）活力僅為正常人的20%～30%左右，非結(jié)合膽紅素的葡萄糖醛酸化修飾過程發(fā)生障礙及血清非結(jié)合膽紅素升高而導(dǎo)致黃疸的發(fā)生。 

　?、七z傳學(xué)機(jī)制 該病為常染色體顯性遺傳性疾病，但是外顯率不完全。人類共有8個(gè)UGT酶基因，即UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、 UGT1A9、UGT1A10。在UGT1A1基因5＇端上游啟動(dòng)子有一個(gè)“A（TA）TAA”盒結(jié)構(gòu)，其中胸腺嘧啶（TA）的重復(fù)序列，正常為6個(gè)重復(fù)序列，即“A（TA）6TAA”，本病時(shí)插入了1個(gè)TA序列，成為“A（TA）7TAA”。該突變可導(dǎo)致UGT1A1基因表達(dá)降低，酶活性下降，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽紅素葡糖醛酸化的活性下降。此外還發(fā)現(xiàn)“A（TA）5TAA”、“A（TA）8TAA”等多種變異，也可導(dǎo)致Glibert綜合征。近來研究顯示，白種人的Glibert綜合征主要是UGT1A1基因啟動(dòng)子發(fā)生突變，而亞洲人可同時(shí)發(fā)生UGT1A1基因啟動(dòng)子和基因編碼區(qū)的突變。
 

　　癥狀表現(xiàn)

　　1.可無明顯癥狀；

　　2.長期間歇性輕度黃疸；

　　3.部分病例有乏力、消化不良、肝區(qū)不適；

　　4.肝脾無腫大或輕度腫大。
 

　　診斷依據(jù)

　　1.青少年發(fā)病，隨年齡增加，黃疸逐漸減退，常有家族史。

　　2.慢性反復(fù)發(fā)作性黃疸，疲勞、飲酒、感染或月經(jīng)期黃疸加重。

　　3.苯巴比妥或?qū)吣芸墒裹S疸減輕或消退。

　　4.血清非結(jié)合膽紅素增高，尿膽紅素陰性，尿膽原含量正常。無顯性或隱性溶血性黃疸。

　　5.肝功能試驗(yàn)、溴磺太鈉試驗(yàn)、肝臟活檢正常。
 

　　輔助檢查

　　臨床上常用的輔助檢查有饑餓試驗(yàn)（低熱量飲食試驗(yàn)），苯巴比妥試驗(yàn)，煙酸激發(fā)試驗(yàn)，口服利福平試驗(yàn)，肝臟穿刺。肝臟穿刺普通病理染色均正常，UGT的免疫組織化學(xué)染色均有降低?；驒z測：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1基因啟動(dòng)子突變。
 

　　治療及預(yù)后

　　Gilbert綜合征患者無須接受特殊治療，該病預(yù)后良好，患者應(yīng)避免導(dǎo)致黃疸加重的誘因如感染、勞累、饑餓、飲酒等。苯巴比妥可誘導(dǎo)肝細(xì)胞UGT活性，增加肝細(xì)胞與非結(jié)合膽紅素的結(jié)合，促使結(jié)合膽紅素排泄和增加膽汁流量，使患者黃疸減輕或消退，但一般不作為治療用藥，而僅用于診斷試驗(yàn)。

　　在患Glibert綜合征時(shí)，患者常表現(xiàn)出對多種外源性的經(jīng)葡萄糖醛酸化的代謝物如薄荷腦、苯甲雌二醇、拉莫三嗪、甲磺丁脲、利福霉素鈉、對乙酰氨基酚以及人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑等的代謝障礙。接受抗腫瘤藥物伊立替康治療時(shí)，該藥物的活性代謝產(chǎn)物由UGT1A1酶進(jìn)行葡萄糖醛酸化，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重中毒，包括難治性腹瀉和骨髓抑制。