加強(qiáng)乙肝后肝硬化的規(guī)范治療

(劉紹龍)

　　一、背景

　　慢性乙型肝炎病毒 (HBv) 感染是肝硬化的重要原因。有效抑制 HBv 復(fù)制可改善肝纖維化，廷緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進(jìn)展，減少失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，減少門(mén)靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，延長(zhǎng)生存期。

　　二、流行病學(xué)與自然史

　　全球死于肝硬化的患者中約 30%為乙肝肝硬化。慢性 HBv 感染進(jìn)展為肝硬化的 5 年累積發(fā)生率約為 8%～20%。肝硬化的年發(fā)病率約為 2.1%，病毒復(fù)制活躍者更高。慢性乙肝進(jìn)展為肝硬化還包括其它危險(xiǎn)因素如：免疫狀態(tài) (反復(fù)或持續(xù)的免疫清除)、男性、年齡 >40 歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒 、丁型肝炎病毒或人類(lèi)免疫缺陷病毒感染等。病毒復(fù)制在乙肝肝硬化患者中較為普遍。約14%代償期肝硬化患者由于乙型肝炎急性發(fā)作出現(xiàn)肝衰竭。每年約有 2%～5%的代償期患者進(jìn)展為失代償期;20%的代償期肝硬化患者在確診后 5 年內(nèi)進(jìn)展為失代償期，而 10 年后則高達(dá) 60%。病毒復(fù)制與否與進(jìn)展為失代償期密切相關(guān)?；颊叱３霈F(xiàn)因門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。代償期和失代償期肝硬化患者的 5 年生存率分別為 84% 和 14%。無(wú)論代償期和失代償期肝硬化都有進(jìn)展為原發(fā)性肝癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)。而HBV感染是主要危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素包括：老年、男性、肝病嚴(yán)重程度、ALT 水平、隨訪期間病毒復(fù)制活躍、病毒基因型、病毒突變、丙肝或丁肝病毒重疊感染、飲酒和黃曲霉素暴露等。

　　三、臨床診斷

　　1： 代償期肝硬化的臨床診斷應(yīng)依據(jù)臨床表現(xiàn)、肝功能(如白蛋白降低、膽紅素升高)、血液學(xué)(如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原活動(dòng)度降低)、影像學(xué)(如肝臟邊緣不規(guī)則、肝實(shí)質(zhì)顆粒樣、門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增大等)、內(nèi)鏡檢查(如食管胃底靜脈曲張、門(mén)脈高壓性胃病等)和非創(chuàng)診斷技術(shù)等。

　　失代償期肝硬化常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發(fā)癥，常規(guī)影像學(xué)技術(shù)如CT、超聲顯像等可發(fā)現(xiàn)典型的肝硬化及門(mén)靜脈高壓征象，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床癥狀體征，臨床易做出診斷。

　　2.存在 HBV 感染的證據(jù)：檢測(cè)HBVDNA定量有復(fù)制。

　　四、乙肝肝硬化的規(guī)范性抗病毒治療

　　總體治療目標(biāo)是通過(guò)長(zhǎng)期最大限度地抑制 HBV，阻止疾病進(jìn)展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

　　治療指征

　　1.代償期肝硬化：決定是否開(kāi)始治療的唯一因素是HBV DNA 水平，與谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 水平無(wú)關(guān)。也就是說(shuō)只要 HBV DNA 可測(cè)，即使ALT正常，就要治療。提倡盡早、積極的抗病毒治療。

　　2.失代償期肝硬化：失代償期肝硬化患者只要 HBVDNA 可檢出，應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療。若HBV DNA 檢測(cè)不出時(shí)，建議用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查確認(rèn)是否存在 HBV 復(fù)制。

　　(一)抗病毒治療藥物選擇

　　目前的抗病毒藥物包括干擾素α和核苷(酸)類(lèi)似物兩類(lèi)。

　　1.干擾素α類(lèi)禁用于失代償期肝硬化患者。是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚有爭(zhēng)議。因其不良反應(yīng)、耐受性及可能引發(fā)的肝功能失代償?shù)葐?wèn)題，對(duì)代償期肝硬化患者應(yīng)非常慎重。

　　2.核苷(酸)類(lèi)似物：包括拉米夫定 (LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT) 和替諾福韋酯(TDF)。大量研究均表明，核苷(酸)類(lèi)似物治療肝硬化患者，不僅可獲得病毒學(xué)、血清學(xué)、生物化學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)改善，而且可延緩疾病進(jìn)展，改善肝臟功能及晚期肝病的嚴(yán)重程度，提高生存率。對(duì)乙肝肝硬化患者，考慮到肝硬化長(zhǎng)期治療的需要，在條件許可的條件下，建議首選強(qiáng)效和低耐藥的藥物如 ETV、 TDF 的單藥長(zhǎng)期治療。

　　(二)治療隨訪中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制狀況、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、抗病毒治療安全性、肝功能、彩超等。

　　安全性監(jiān)測(cè)

　　抗病毒藥物主要不良反應(yīng)是線粒體毒性，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、巨紅細(xì)胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等。因此，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肌酸激酶、腎功能、血磷、淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，要及時(shí)更換其他核昔(酸)類(lèi)似物治療。

　　耐藥監(jiān)測(cè)

　　用藥應(yīng)避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療、嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證、加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育。治療過(guò)程中，密切監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)耐藥信號(hào)，如病毒學(xué)突破、病毒學(xué)反彈和生化學(xué)突破等，應(yīng)盡快進(jìn)行耐藥基因位點(diǎn)檢測(cè)。因一旦耐藥發(fā)生，不僅使已取得的治療獲益喪失，還有導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化。對(duì)已確認(rèn)的耐藥，應(yīng)及早進(jìn)行挽救治療。

　　針對(duì)肝硬化失代償時(shí)，常合并腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥。應(yīng)在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，至專(zhuān)科醫(yī)院規(guī)范化的綜合治療。